Arbeitsgruppe Molekulare Kardiologie

Fokus Endocannabinoidsystem

Entzündliche Effekte im Rahmen der Bildung atherosklerotischer Läsionen werden durch Zellen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems, sowie durch Endothelzellen vermittelt. Das Endocannabinoidsystem (ECS), welches sowohl von Immunzellen als auch von Endothelzellen exprimiert wird, ist dabei von Bedeutung für die Regulation dieser entzündlichen Mechanismen.

Das ECS besteht aus den beiden Cannabinoidrezeptoren 1 und 2 (CB1, CB2), sowie einem dritten, ebenfalls G-Protein-gekoppelten Rezeptor, GPR 55. Der Klonierung der CB-Rezeptoren folgte die Entdeckung deren endogener Liganden Arachidonylethanolamid (AEA, Anandamid) und 2-Arachidonylglycerol (2-AG), sowie der Liganden-synthetisierenden und -abbauenden Enzyme.

In verschiedenen Publikationen konnten wir nachweisen, dass der CB1 Rezeptor atherogene Effekte vermittelt, während der CB2 Rezeptor atheroprotektiv wirkt. Besonders interessant ist daher die Wirkungsweise der körpereigenen Cannabinoide, welche Liganden beider CB-Rezeptoren darstellen. In rezenten Publikationen konnten wir den beiden körpereigenen Cannabinoiden, AEA und 2-AG, eine atherogene Wirkung attestieren. Unser Augenmerk gilt nun der Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen. Darüber hinaus untersuchen wir den Stellenwert der Endocannabinoide in Diagnostik und Therapie bei kardiovaskulär erkrankten Patienten. Basierend auf einem besseren Verständnis der komplexen Interaktionen des Endocannabinoidsystems streben wir nach der Identifikation neuer therapeutischer Ansatzpunkte.

Thematische Schwerpunkte

Endocannabinoidsystem – Vaskuläre Inflammation – Atherogenese – Endotheliale Dysfunktion – Endotheliale Regeneration (Molekularbiologie, Tiermodelle, klinische Studien)

  • Vaskluäre Inflammation, Endocannabinoidsystem
  • Endotheliale Apoptose, Endothelfunktion, Atherosklerose
  • Regulation der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen
  • Vaskuläre Reparaturmechanismen
  • Proinflammatorische Zytokine und vaskuläre Zellen
  • Vaskulärer oxidativer Stress, beteiligte Enzymsysteme

Mitglieder und Kontakte

Dr. med. Julian Jehle
E-Mail: Julian.Jehle@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

Prof. Dr. med. Georg Nickenig
E-Mail: Georg.Nickenig@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

Kooperationspartner

  • Prof. Dr. rer. nat. A. Zimmer, Institut für Molekulare Psychiatrie, Universität Bonn
  • Prof. Dr. rer. nat. B. Lutz, Institut für Physiologische Chemie, Universität Mainz
  • Prof. Dr. med. G. Hartmann, Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Universität Bonn
  • Prof. Dr. med. V. Hornung, Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Universität Bonn
  • Prof. Dr. med. E. Latz, Institut für Angeborene Immunität, Universität Bonn
  • Prof. Dr. med. B. Fleischmann, Institut für Physiologie I, Universität Bonn
  • uvm.
Fokus Molekulare Therapien

Eine Vielzahl komplexer molekularer Zusammenhänge tragen zur Atherogenese bei. Eine eindeutige Ätiologie der Atherosklerose ist bisher noch nicht vollständig aufgeklärt worden. Wichtig ist neben der adäquaten Behandlung die Notwendigkeit, Risikofaktoren, welche die Entstehung der Atherosklerose begünstigen, zu erkennen und wenn möglich zu modifizieren. Daher ist die Charakterisierung und Entwicklung neuer molekularer Therapiekonzepte essentiell um das Fortschreiten der Atherosklerose zu bremsen und auf diese Weise kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Unter Verwendung von Zellkultur- und Tiermodellen werden mehrere thematische Schwerpunkte erarbeitet.

Thematische Schwerpunkte

Experimentell:

  • Vaskulärer oxidativer Stress und vaskuläre Inflammation
  • Endotheliale Dysfunktion
  • Pathogenese und Mediatoren der Atherogenese
  • Identifizierung und Charakterisierung neuer Zielstrukturen
  • Cholesterin- und diabetes-induzierte Atherosklerose (RAAS, AT1-Rezeptor-Interaktionen, PPAR, Östrogen/GPR30, MRP1, MPO, Relaxin-2)
  • Antioxidative und gefäßprotektive Mechanismen von Vitamin K und der Vitamin-K-Epoxidase-Reduktase (VKORC1 und VKORC1L1)
  • Rolle von ER-Stress in der Entzündungsreaktion nach vaskulärem Schaden
  • Regulatorische Effekte des Endocannabinoidsystems auf die Funktion neutrophiler Granulozyten/MPO in der Frühatherosklerose.

Klinisch-Experimentell:

  • Prädiktiver Wert von inflammatorischen Markern/MPO bei Patienten mit pAVK
  • Prädiktiver Wert von EC bei Patienten mit KHK
  • Prädikter Wert von Relaxin-2-Spiegeln bei Patienten mit ACS

Mitglieder und Kontakte

Dr. med. Adem Aksoy
E-Mail: Adem.Aksoy@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

  • Annika Basche (Technische Assistentin)
  • Elena Repges (Doktorandin)
  • Muntadher Al Zaidi (Assistenzarzt)
AG Endotheliale Regeneration, Fokus Vaskuläre Interzelluläre Kommunikation

Zelluläre Mikrovesikel stellen zentrale Regulatoren der kardiovaskulären Gesundheit und Krankheitsentstehung dar. Ihre genaue Rolle bei der Genese, Progression und Regeneration kardiovaskulärer Erkrankungen wie der Atherosklerose ist bisher wenig untersucht. In drei Forschungsschwerpunkten untersuchen wir grundlagenwissenschaftlich die Biogenese und zelluläre Wirkung, translational das präklinische therapeutische Potential und klinisch die Bedeutung von Mikrovesikeln bei Patienten. Fachgebiet-übergreifende Kooperationen ermöglichen eine transdisziplinäre Aufarbeitung (patho-)physiologischer, interzellulärer Kommunikationsmechanismen, die als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieoptionen zur Behandlung degenerativer kardiovaskulärer Erkrankungen dienen könnten.

Thematische Schwerpunkte

Endotheliale Dysfunktion – Endotheliale Regeneration – vaskuläre Inflammation – Atherogenese – (Molekularbiologie, Tiermodelle, klinische Studien)

Grundlagenwissenschaftliche Schwerpunkte

  • Screening von biologischen Inhalten extrazellulärer Vesikel (EVs)
  • Einfluss von atherogenen Konditionen (Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, oxidativer Stress) auf biologischen Inhalt und Funktion von EVs
  • Exploration von Sorting- und Verpackungsmechanismen zellulärer Bestandteile in EVs
  • Interzelluläre Kommunikationsmechanismen durch EV-vermittelten horizontalen Gentransfer
  • Rolle und Funktion von microRNAs und long non-coding RNAs in EVs
  • Einfluss von EVs auf Proliferation und Phänotyp glatter Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen
  • Einfluss der Inflammasom-Aktivierung auf Inhalt und Funktion von EVs
  • Untersuchung des therapeutischen Potentials genetisch modifizierter EVs

Klinische Schwerpunkte

  • EVs als Biomarker bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung
  • Freisetzungskinetik von EVs und microRNAs bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung nach kardialem Stress
  • Expressionsprofil zirkulierender microRNAs bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Diabetes mellitus Typ II
  • Zirkulierende microRNAs als diagnostischer und prognostischer Marker bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung
  • EVs und zirkulierende microRNAs als Biomarker bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose

Mitglieder und Kontakte

Priv.-Doz. Dr. med. Felix Jansen
E-mail: Felix.Jansen@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

Wissenschaftliche Mitarbeiter

  • Dr. rer. nat. Mohammed Rabiul Hosen,
  • Dr. med. Philipp Pfeifer, Assistenzarzt
  • Dr. med. Andreas Zietzer, Assistenzarzt
  • Dr. med. Philip Goody, Assistenzarzt
  • Dr. med. Tobias Stumpf, Assistenzarzt
  • Ansgar Nils Ackerschott, Assistenzarzt
  • Anna Flender, MTA
  • Cand. med. Han Wang
  • Cand. med. Yangyang Liu
  • Cand. med. Martin Dombrowski
  • Cand. med. Lisa Schäfer
  • Cand. med. David Pinsdorf
  • Cand. med. Qian Li
  • Cand. med. Xu Xiang

Regionale/ nationale Kooperationen

  • Rheinische Friedrich Wilhelms-Universität Bonn:
  • Prof. Dr. Pfeifer, J. Beuel: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
  • Prof. Dr. Latz, Dr. Franklin: Institut für angeborene Immunität
  • Prof. Dr. Fleischmann, Dr. Wenzel: Institut für kardiovaskuläre Physiologie
  • Prof. Gieselmann, Dr. Sylvester: Institut für Biochemie und Molekularbiologie
  • Dr. Lars Eichhorn: Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin
  • Prof. Dr. Bloch, Dr. Wahl: Sporthochschule Köln

Internationale Kooperationen

  • Dr. Yang, MD, PhD, Feinberg Cardiovascular Research Institute, Northwestern Universtity Chicaco, USA
Schematische Darstellung
Überblick über die Funktionen von EVs in der kardiovaskulären (Patho-)Physiologie. Die Rolle von EVs als Transfervehikel für biologische Nachrichten und ihre Funktion als Biomarker ist hier u.a. schematisch dargestellt. Adaptiert nach El Andaloussi et al; „Extracellular vesicles: biology and emerging therapeutic opportunities“; Nature reviews drug discovery 2013.
AG Kardiovaskuläre Immunologie, Fokus Angeborene Immunologie

Im Fokus der Arbeitsgruppe steht die Erforschung der Pathogenese und Therapie der Atherosklerose, unter Zuhilfenahme zellbiologischer, molekularbiologischer, tierexperimenteller und klinisch-experimenteller Methoden.

Schwerpunkte sind hierbei die Erforschung und Therapie der vaskulären Inflammation im Allgemeinen und des NLRP3-Inflammasoms als Bestandteil des angeborenen Immunsystems im Speziellen, sowie die endotheliale Dysfunktion und die Rolle von Cholesterinkristallen im Prozess der Atherogenese.

Ein Schwerpunkt der klinischen Forschung ist zum einen die Übertragung von zellkultur- und tierexperimentell gewonnenen Befunden auf den Menschen. Zum anderen wird der Einfluss und die prognostische Bedeutung zellulärer Biomarker bei Patienten/-innen mit Herz-Kreislauferkrankungen untersucht.

Thematische Schwerpunkte

Vaskuläre Inflammation – Atherogenese – Endotheliale Dysfunktion – Endotheliale Regeneration (Molekularbiologie, Tiermodelle, klinische Studien)

  • Vaskluäre Inflammation, NLRP3-Inflammasom
  • Nukleinsäure Rezeptoren und Entzündungsreaktion bei Gefäßverletzung
  • Inflammasom-induzierte interzelluläre Signaltransduktion durch Mikropartikel
  • Die Rolle des CLEC4E-Rezeptors in der Atherogenese
  • Cholesterinkristalle und deren Auflösungskapazität durch humanes Serum
  • Endotheliale Progenitorzellen und kardiale Funktion
  • Endotheliale Apoptose, Endothelfunktion, Atherosklerose
  • Vaskulärer oxidativer Stress, beteiligte Enzymsysteme, Endothelfunktion, Atherosklerose
  • Renin-Angiotensin-System, AT1-Rezeptor-Regulation, Endothelfunktion, Atherosklerose, metabolisches Syndrom
  • Regulation der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen
  • Proinflammatorische Zytokine und vaskuläre Zellen
  • Vaskuläre Effekte von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen)
  • Lipoproteine und vaskuläre Zellen

Mitglieder und Kontakte

Univ.-Prof. Dr. med. Sebastian Zimmer
E-Mail: Sebastian.Zimmer@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

  • Dr. rer. nat. Sandra Adler
  • Dr. vet. nat. Marta Stei
  • Dr. med. Thorsten Mahn, Assistenzarzt
  • Dr. med. Sven Thomas Niepmann, Assistenzarzt
  • Dr. med. Philipp Pfeiffer, Assistenzarzt
  • Dr. med. Johanna Vogelhuber, Assistenzärztin
  • Dr. med. Nikola Lübbering, Assistenzärztin
  • Dr. med. Marko Bulic, Assistenzarzt
  • Dr. med. Hannah Billig, Assistenzarzt
  • Dr. med. Eva Steffen, Assistenzarzt
  • Dr. med. Felix Overhoff, Assistenzarzt
  • Dr. med. Julian Jehle, Oberarzt
  • Dr. med. Moritz Nöthel, Assistenzarzt
  • Gloria Martinac (TA)
  • Pia Fuchs (TA)
  • Henning Panatzek (TA)
  • Christoph Schwelle (TA)
  • Nicola Willemsen (PhD-Studentin)
Fokus Aorten- und Aortenklappenerkrankungen

Im Fokus der Nachwuchsgruppe steht die Pathogenese und Therapie der Atherosklerose der thorakalen und abdominellen Aorta, des abdominellen Aortenaneurysmas und der degenerativen Aortenklappenstenose im Kleintiermodell. Schwerpunkte sind die Erforschung der vaskulären und valvulären Inflammation mit Blick auf angeborene und erworbene Immunität und die Immuntherapie durch experimentelle Ansätze. Die erhobenen Daten werden in Patientenkohorten i.S. eines translationalen Ansatzes überprüft.

Thematische Schwerpunkte

Atherogenese der thorakalen und abdominellen Aorta – Degenerative Aortenklappenstenose – Abdominelles Aortenaneurysma – Monozyten – T und B Lymphozyten – Immunmodulatorische Therapie

Mitglieder und Kontakte

Univ.-Prof. Dr. med. Sebastian Zimmer
E-Mail: Sebastian.Zimmer@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

  • Dr. rer. nat. Sandra Adler
  • Dr. vet. nat. Marta Stei
  • Dr. med. Thorsten Mahn, Assistenzarzt
  • Dr. med. Sven Thomas Niepmann, Assistenzarzt
  • Dr. med. Philipp Pfeiffer, Assistenzarzt
  • Dr. med. Johanna Vogelhuber, Assistenzärztin
  • Dr. med. Nikola Lübbering, Assistenzärztin
  • Dr. med. Marko Bulic, Assistenzarzt
  • Dr. med. Hannah Billig, Assistenzarzt
  • Dr. med. Eva Steffen, Assistenzarzt
  • Dr. med. Felix Overhoff, Assistenzarzt
  • Dr. med. Julian Jehle, Oberarzt
  • Dr. med. Moritz Nöthel, Assistenzarzt
  • Gloria Martinac (TA)
  • Pia Fuchs (TA)
  • Henning Panatzek (TA)
  • Christoph Schwelle (TA)
  • Nicola Willemsen (PhD-Studentin)

https://www.trr259.uni-bonn.de/en

Arbeitsgruppe Experimentelle Elektrophysiologie

AG Experimentelle Elektrophysiologie

Herzrhythmusstörungen haben einen beträchtlichen Anteil an der kardiovaskulären Morbidität in Deutschland, wobei die Entstehungsmechanismen dieser komplexen Krankheitsbilder bisher nur unzureichend geklärt sind. In der Arbeitsgruppe „Experimentelle Elektrophysiologie“ werden die Leitungseigenschaften des Herzens im Kleintiermodell (Maus) untersucht, um die Mechanismen von Herzrhythmusstörungen der Vorhöfe und Hauptkammern genauer zu verstehen.

Hierbei findet die invasive elektrophysiologische Untersuchung der Maus mittels transvenöser, rechtskardialer Katheterisierung Anwendung. Diese ermöglicht einerseits die valide Prüfung sämtlicher relevanter Parameter der atrialen, AV-nodalen und auch ventrikulären Erregungsleitung sowie andererseits über die elektrische Vorhof- und Hauptkammerstimulation eine atriale und ventrikuläre Vulnerabiltiätsprüfung (Vorhofflimmer-, respektive Kammertachykardie-Induktion) (Abbildung A und B). Die kardialen Leitungseigenschaften können darüber hinaus im Langendorff-perfundierten Mausherz ex vivo mittels Epikardialem Mapping charakterisiert werden (Abbildung C und D).

Tierexperimentell kommen verschiedene pathologische Modelle zur Anwendung (z.B. Kryo-Infarkt, Angiotensin-induzierte Hypertonie, transverse aortale Konstriktion (TAC)).

Die unserem Labor zur Verfügung stehenden Tiermodelle sowie in und ex vivo Untersuchungen erlauben, gemeinsam mit zusätzlichen molekularbiologischen und (immun-) histochemischen Methoden, in entscheidendem Maße die Einordnung der funktionellen Relevanz zellulärer oder molekularbiologischer Alterationen auf elektrophysiologische Charakteristika im kardiovaskulären System. Einer möglichst genauen Charakterisierung solcher proarrhythmogener Substratfaktoren wird aktuell eine zunehmende Bedeutung in der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien in der Arrhythmie-Behandlung zugemessen.

Thematische Schwerpunkte

  • Connexine und kardiale Konduktion und Arrhythmogenese
  • Therapie maligner Arrhythmien nach Myokardinfarkt
  • Zelluläre Ersatztherapie
  • Medikamentöse Therapie
  • Einfluss von myokardialen Strukturproteinen auf die Arrhythmogenese
  • Sepsis und Vorhofflimmern
  • Einfluss von Hypoxie auf die Genese des Vorhofflimmerns
  • Kooperationspartner:
  • Prof. Dr. med. P. Sasse, Institut für Physiologie I, Universität Bonn
  • Optogenetik zur Therapie von Arrhythmien

Mitglieder und Kontakte

Univ.-Prof. Dr. med. Jan Wilko Schrickel
E-Mail: Jan.Schrickel@ukbonn.de
Publikationen: www.ncbi.nlm.nih.gov

  • Dr. med. Thomas Beiert
  • Dr. med. Daniel Schacht
  • Vincent Knappe
  • Maximilian Funken
Schematische Darstellung der Inhalte.
A: Oktapolarer Maus EPU Katheter (8 Elektroden, 2F; NuMed Inc., USA) zur in vivo elektrophysiologischen Untersuchung der Maus. B: Schematische Darstellung der transvenösen rechtsventrikulären Katheterisierung und atrialer sowie ventrikulärer Stimulation. C: Apparat zur Langendorff-Perfusion des isoliert schlagenden Mausherzens. D: Farbcodierte Auflösung der rechten (RV) und linken (LV) Kammer einer Wildtypmaus spontan und unter elektrischer Stimulation. Rot: früheste Erregung; Blau: späteste Erregung.

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