AG Valve Immunology

Die kalzifizierende Aortenklappenstenose ist die häufigste Herzklappenerkrankung in den Industrieländern; etwa jeder zehnte Mensch über 75 Jahre ist betroffen, und nach Auftreten von Symptomen liegt die Zwei-Jahres-Mortalität unbehandelt bei rund 50 %. In den vergangenen zwei Jahrzehnten hat sich das Krankheitsverständnis grundlegend gewandelt: Die Verkalkung der Klappe gilt heute nicht mehr als passiver Verschleiß, sondern als aktiver, entzündungsgetriebener Prozess. Im Zentrum dieser Entzündungskaskade steht das NLRP3-Inflammasom mit seinem Adapterprotein ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD).

In enger Zusammenarbeit mit der AG Franklin (Institut für angeborene Immunität, Universität Bonn) verfolgen wir ein neuartiges Konzept: Nach Aktivierung des Inflammasoms bilden Zellen unlösliche ASC-Aggregate (ASC-Specks), die in den Extrazellularraum freigesetzt werden. Diese extrazellulären ASC-Specks (eASC) sind außergewöhnlich stabil und wirken als langlebige „Alarmine", die eine chronische Entzündung unterhalten, möglicherweise unabhängig von der klassischen IL-1-Signalgebung.

Therapeutisch setzen wir auf Anti-ASC-Nanobodies (kleine, stabile Einzeldomänen-Antikörper aus Kameliden, die extrazelluläre ASC-Specks gezielt erkennen und auflösen, ohne die physiologische Inflammasom-Funktion in intakten Zellen zu beeinträchtigen). Mithilfe humanisierter ASC-mCherry-Reportermäuse, fluoreszenzmarkierter Nanobodies und der Nanobody Core Facility (Prof. Schmidt) charakterisieren wir die räumlich-zeitliche Bildung von eASC und prüfen, ob ihre Neutralisierung das Fortschreiten der Klappenstenose aufhalten kann. Dieser Schwerpunkt wird durch ein eigenständiges Drittmittelprojekt der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

Klinischer Bezug. Für die Aortenklappenstenose existiert bislang keine medikamentöse Therapie; die einzige etablierte Behandlung ist der chirurgische oder kathetergestützte Klappenersatz (TAVI). Über das Herzzentrum Bonn haben wir direkten Zugang zu Plasma- und Klappengewebeproben von Patientinnen und Patienten, die sich einem Klappenersatz unterziehen, und können unsere experimentellen Befunde so unmittelbar am menschlichen Gewebe validieren. Langfristiges Ziel ist eine entzündungshemmende Therapie, die das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt und einen Klappenersatz hinauszögert oder vermeidet.

Die infektiöse Endokarditis ist eine lebensbedrohliche Entzündung der Herzklappen mit einer Sterblichkeit von bis zu 40 % trotz optimaler Therapie; am häufigsten ist die Aortenklappe betroffen, ein typischer Erreger ist Staphylococcus aureus. Ziel unserer Forschung ist es, die frühe Immunantwort auf die bakterielle Infiltration zu entschlüsseln und neue diagnostische und therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Ein neuartiges Mausmodell für klinisch relevante Fragestellungen. Ein zentraler Meilenstein der Arbeitsgruppe war die Entwicklung eines neuartigen, reproduzierbaren murinen Endokarditis-Modells. Durch eine ultraschallgesteuerte Drahtverletzung der Aortenklappe mit nachfolgender intravenöser Infektion mit S. aureus bilden wir die pathophysiologischen Schritte der Endokarditis realitätsnah ab: Endothelschaden, bakterielle Adhärenz, Vegetationsbildung und Immunzellinfiltration. Das Modell erlaubt eine präzise zeitliche Trennung zwischen Endothelschaden und Bakteriämie, ein zentrales Merkmal der klinischen Erkrankung, und ermöglicht funktionelle Bildgebung (Echokardiografie und MRT), serologische Analysen und histologische Auswertungen.

Immunantwort, Gerinnung und Biomarker. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Interaktion von angeborener Immunität und Gerinnung, der sogenannten Immunothrombose. Wir untersuchen das Zusammenspiel von Thrombozyten, Thrombin und Fibrin mit bakteriellen Oberflächenproteinen sowie die Rolle inflammatorischer Prozesse bei der Vegetationsbildung, um immunthrombotische Muster zu identifizieren, die als Grundlage für serologische Marker oder therapeutische Ansätze dienen können. In einer eigenen Arbeit konnten wir zudem ausgeprägte geschlechtsspezifische Unterschiede zeigen: Männliche Tiere wiesen eine stärkere systemische Entzündungsreaktion und höhere bakterielle Last auf, während weibliche Tiere eine frühere, lokal effektivere Immunzellrekrutierung an die verletzte Klappe zeigten.

Klinischer Bezug. Ergänzend zur experimentellen Forschung engagiert sich die AG in multizentrischen Registerstudien zur infektiösen Endokarditis mit dem Ziel, klinische Verläufe, Risikofaktoren und Therapieentscheidungen systematisch zu erfassen. Auf dieser Grundlage sollen prädiktive Marker etabliert und präventive medikamentöse Strategien (etwa antithrombotische oder antiinflammatorische Ansätze) geprüft werden. Ein zentrales translationales Ziel ist die Entwicklung serologischer Marker, die eine frühe Unterscheidung zwischen einer Endokarditis und einer anderweitigen Bakteriämie erlauben, eine im klinischen Alltag oft schwierige und prognostisch entscheidende Differenzierung. Die enge Verzahnung von präklinischer Modellforschung, Proteomik und klinischer Datenerhebung erlaubt es, Fragestellungen direkt aus der Versorgung aufzugreifen und Ergebnisse wieder dorthin zurückzuspielen.

Methodisches Spektrum. Beide Schwerpunkte teilen ein gemeinsames methodisches Fundament: das ultraschallgesteuerte Drahtverletzungsmodell der Aortenklappe, fluoreszenzbasierte Reportermodelle, Durchflusszytometrie und konfokale Bildgebung, Einzelzell-Genomik sowie eine etablierte Biobank mit Plasma- und Klappengewebeproben. Zusammenfassend arbeiten wir an der Schnittstelle von angeborener Immunologie und Kardiologie, mit dem übergeordneten Ziel, entzündungsbasierte Mechanismen der Herzklappenerkrankung in neue diagnostische und therapeutische Konzepte zu überführen.

AG-Leitung

Dr. med. Benedikt Bartsch
benedikt.bartsch@ukbonn.de

AG-Mitglieder

• Marieke Weber, M.Sc., PhD-Studentin
• Chiara Hesse, Medizinische Doktorandin
• Simon Megele, Medizinischer Doktorand
• Alexander Gutwald, Medizinischer Doktorand
• Leonie Fischer, Medizinische Doktorandin
• Marleen Lauer, Medizinische Doktorandin
• David Mörz, Medizinischer Doktorand
• Charlotte Wellmann, Medizinische Doktorandin
• Florian Hundenborn, Medizinischer Doktorand
• Josefine Wanke, Medizinische Doktorandin
• Pauline Rathmann, Medizinische Doktorandin
• Marius Klemm, Medizinischer Doktorand

Kooperationspartner (Auswahl)

• Prof. Dr. Bernardo S. Franklin – Institut für angeborene Immunität, Universität Bonn
• Prof. Dr. Florian I. Schmidt – Nanobody Core Facility, Institut für angeborene Immunität, UKB
• Prof. Dr. Felix Meissner – Systemimmunologie & Proteomik, Universität Bonn
• Prof. Dr. med. Bernd Pötzsch – Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin (IHT), Universität Bonn
• Prof. Dr. med. Verena Hörr – Kardiovaskuläre Bildgebung, Herzzentrum Bonn
• Prof. Dr. med. Florian Kahles – Klinik für Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin, Uniklinik RWTH Aachen
• Dr. med. Caroline Hasse – Klinik für Innere Medizin (Kardiologie, Elektrophysiologie, Angiologie, Pneumologie, internistische Intensivmedizin), Uniklinik Köln
• Dr. med. Kathrin Klein – Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

Schlüsselpublikationen (Auswahl)

1. Bartsch B, Jamin RN, Schott A, Al Zaidi M, Lübbering N, Billig H, Kurts C, Nickenig G, Parcina M, Zimmer S, Weisheit CK. Sex differences in a murine model of infective endocarditis. Basic Research in Cardiology. 2025. doi: 10.1007/s00395-025-01127-8
2. Bartsch B, Ackerschott A, Al Zaidi M, Jamin RN, Nazir MLF, Altrogge M, Fester L, Lambertz J, Coburn M, Nickenig G, Parcina M, Zimmer S, Weisheit CK. A novel approach to studying infective endocarditis: ultrasound-guided wire injury and bacterial challenge in mice. PLoS ONE. 2025;20:e0318955. doi: 10.1371/journal.pone.0318955
3. Jamin RN, Shamekhi J, Zeus T, Mauri V, Al Zaidi M, Bartsch B, Ackerschott A, Nickenig G, Latz E, Zimmer S, Al-Kassou B. Clonal haematopoiesis of indeterminate potential is associated with progression of aortic valve stenosis. European Journal of Heart Failure. 2025;27(9):1786–1788. doi: 10.1002/ejhf.70000
4. Jamin RN, Al-Kassou B, Kleuker T, Shamekhi J, Bartsch B, Ackerschott A, Al Zaidi M, Billig H, Graef CM, Kelm M, Baldus S, Nickenig G, Latz E, Zimmer S. Mutational landscape and impact of clonal hematopoiesis of indeterminate potential in severe aortic valve stenosis. Clinical Research in Cardiology. 2025 (online ahead of print). doi: 10.1007/s00392-025-02658-9
5. Bartsch B, Altrogge M, Fester L, Lambertz J, Nickenig G, Zimmer S, Weisheit C. A novel murine wire-injury-based infectious endocarditis model aggravates aortic valve stenosis. Abstract, ESC Congress 2024 (European Heart Journal).
6. Bartsch B, Altrogge M, Fester L, Lambertz J, Nickenig G, Zimmer S, Weisheit C. Optimized assessment of infective endocarditis with a novel wire-injury-based murine model. Abstract, DGK-Jahrestagung 2024 (Clinical Research in Cardiology).