AG Cardiovascular Genetics

Genetische Faktoren tragen wesentlich zur Prädisposition, Manifestation und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen bei und rücken zunehmend in den Fokus der kardiovaskulären Forschung. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf Erkrankungen der Aortenklappe, insbesondere der bikuspiden Aortenklappe und der Aortenklappenstenose. Diese zählen zu den häufigsten Herzklappenerkrankungen und stellen weltweit eine wachsende gesundheitliche und sozioökonomische Belastung dar.

Eine zunehmende wissenschaftliche Evidenz zeigt, dass Aortenklappenerkrankungen eine komplexe und heterogene genetische Architektur aufweisen. Neben seltenen genetischen Varianten mit größerer Effektstärke, die insbesondere bei familiären oder syndromalen Formen relevant sein können, tragen häufige genetische Varianten mit jeweils moderater Effektstärke additiv zum Erkrankungsrisiko bei. Diese können unterschiedliche biologische Signalwege der Klappenentwicklung, Kalzifizierung und Inflammation betreffen.

Ein besseres Verständnis dieser komplexen genetischen Architektur ermöglicht nicht nur neue Einblicke in die Pathophysiologie dieser Erkrankungen, sondern eröffnet auch Perspektiven für Früherkennung, Prävention und die Entwicklung individualisierter Therapieansätze.

Um diese Fragestellungen systematisch zu adressieren, wurde am Herzzentrum Bonn in Kooperation mit dem Institut für Humangenetik das Konsortium GUARD (Genes Underlying Aortic Valve Disease, Hintergrundinformationen siehe auch www.guard-net.de) gegründet. Dieses interdisziplinäre Netzwerk widmet sich der umfassenden Untersuchung genetischer Ursachen und Risikofaktoren valvulärer Herzerkrankungen.

In einer weiteren Studie untersuchten wir die Rolle seltener monogener Varianten bei nicht-syndromaler bikuspider Aortenklappe. In einer Kohorte von 740 Patientinnen und Patienten fanden sich als schädigend vorhergesagte Varianten in bekannten Krankheitsgenen (u. a. NOTCH1 und SMAD6) nur in etwa 2 % der Fälle, ohne signifikante Anreicherung gegenüber Kontrollen. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Mehrzahl der sporadischen Fälle durch eine komplexe polygene Architektur bedingt ist (DOI: 10.1038/s41431-025-01909-7).

Im Rahmen einer internationalen Kooperation führten wir eine GWAS-Metaanalyse mit 9.631 Patientinnen und Patienten mit bikuspider Aortenklappe durch. Dabei konnten 36 genetische Risikovarianten identifiziert werden, von denen 32 bislang nicht bekannt waren. Transkriptomische Analysen aus humanen Aortenklappen und kardiovaskulären Geweben priorisierten unter anderem KANK2, ERBB4, PRDM6 und STRN als Kandidatengene, bei denen die genetische Assoziation vermutlich über eine veränderte Genexpression vermittelt wird. Funktionelle Analysen in Zebrafischmodellen zeigten anschließend, dass Veränderungen in vier Kandidatengenen (WNT4, LEF1, STRN und KANK2) die Herzentwicklung stören können. Diese Ergebnisse zeigen, dass auch der bikuspiden Aortenklappe in erheblichem Umfang eine polygene Architektur zugrunde liegt, bei der häufige genetische Varianten additiv zum Erkrankungsrisiko beitragen (DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074752).

Genetische Risikofaktoren der Aortenklappenstenose

Die Aortenklappenstenose ist die häufigste erworbene Herzklappenerkrankung im Erwachsenenalter. In einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) mit mehr als 18.000 Patientinnen und Patienten mit Aortenklappenstenose und über 430.000 Kontrollen konnten wir 17 genetische Risikovarianten identifizieren. Bemerkenswerterweise erwies sich der Großteil dieser Risikovarianten als unabhängig von den genetischen Faktoren der koronaren Herzkrankheit. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die Aortenklappenstenose eine eigenständige genetische Risikostruktur aufweist, die durch verschiedene biologische Signalwege und gewebespezifische Genexpressionsmuster geprägt ist (DOI: 10.1001/jamacardio.2024.3738).

Im Rahmen einer multiethnischen GWAS-Metaanalyse mit 86.864 Patientinnen und Patienten mit Aortenklappenstenose unter 2,85 Millionen Kontrollen identifizierten wir insgesamt 261 unabhängige genetische Risikovarianten. Davon waren 223 Risikovarianten bislang nicht bekannt. Durch die Integration von Transkriptomdaten aus humanen Aortenklappen konnten Gene priorisiert werden, deren Expression das Risiko für Aortenklappenstenose beeinflusst. Besonders relevante Signalwege betrafen den Lipidstoffwechsel, Inflammation, TGF-β-Signalgebung sowie die Aktin- und Zytoskelett-Biologie. Darüber hinaus wurde in dieser Studie ein neuer polygener Risikoscore für Aortenklappenstenose entwickelt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aortenklappenstenose genetisch stark polygen geprägt ist. Klinisch sind diese Erkenntnisse insbesondere für Prävention, Risikostratifizierung und die Entwicklung neuer medikamentöser Therapieansätze von Bedeutung (DOI: 10.1038/s41588-025-02417-6).